Im Dreißigjährigen Krieg eroberte General Tilly 1622 Heidelberg und das Schloss. Die berühmte "Pfälzer Bibliothek" (Bibliotheca Palatina), heute im Vatikan, (3.500 Manuskripte und 5.000 Drucke) wurde als Kriegsbeute über die Alpen in den Vatikan transportiert.
Die endgültige Zerstörung folgte, als französische Truppen 1688/89 und 1693 während des Pfälzischen Erbfolgekrieges für den französischen König im Namen Ludwigs XIV. die Stadt eroberten. Das Schloss wurde geplündert, in Brand gesteckt und gesprengt.
Das Heidelberger Schloss wurde nie mehr völlig aufgebaut, erlebte jedoch seit der Romantik eine zweite Blüte als eine der bekanntesten Schlossruinen Europas. Dank des Engagements eines französischen Emigranten, Charles Graf von Graimberg, der sich seit 1810 der Konservierung der Ruine widmete, ist den heutigen Besucherinnen und Besuchern das Heidelberger Schloss zumindest als Ruine erhalten geblieben.
Um 1900 restauriert man Teile des Schlosses. Das Land Baden-Württemberg investierte in den letzten 40 Jahren rund 40 Millionen Mark in die Instandhaltung dieses attraktiven Besitzes.
Eine Dauerausstellung im Ruprechtsbau informiert über die „Pfalzgrafschaft bei Rhein“ vom Mittelalter bis zur Reformationszeit. Die vielfältige Geschichte der Kurpfalz und ihrer einstigen Residenz Heidelberg steht hierbei im Mittelpunkt. Das Amt des Pfalzgrafen gehörte einst zu den bedeutendsten Funktionen im Kaiserreich und garantierte engen Kontakt zum deutschen König.